12月7日，国际顶尖学术期刊Nature Immunology杂志在线发表了龙8国娱乐大厅转化医学研究院时玉舫教授团队和中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员团队题为“Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation”的最新研究成果。该研究发现胸腺基质微环境中油酸可利用性影响发育中T细胞的表观遗传学印记，决定其成熟后向调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）分化的潜能，揭示T细胞分化命运调控的新窗口与新机制。
外周初始CD4+ T细胞识别抗原在特定因素刺激下被活化，并分化为具有不同功能T细胞亚群，如Th1、Th17、Th2、Treg，是机体免疫应答与免疫调控的重要核心。以往研究，从抗原浓度/亲和力、共刺激与共抑制分子信号、炎症因子类型和代谢调控等多角度，揭示了初始CD4+ T细胞分化为不同亚群的调控特征与机制。然而，是否外周初始CD4+ T细胞向不同亚群分化的能力可以被其在胸腺发育过程中所接触的微环境信号所决定仍不清楚。该研究发现，胸腺细胞的双阴性（DN）阶段是决定外周Treg分化命运的调控窗口，受到胸腺基质微环境中油酸可利用性的影响，为理解CD4+ T细胞的免疫反应提供新视角。
硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl CoA desaturase1, SCD）是单不饱和脂肪酸（油酸与棕榈油酸）合成的限速酶。SCD1缺失显著促进小鼠中Treg的数量，并赋予其抵抗自身免疫性疾病的能力，这一现象与SCD1缺失促进初始CD4+ T细胞向Treg分化密切相关。研究揭示SCD1在胸腺上皮细胞中的缺失是导致初始CD4+ T细胞向Treg的分化倾向性增加的原因。在油酸缺乏的胸腺微环境中，胸腺细胞内表观遗传修饰酶DOT1L活性上调，借以H3K79me2修饰促进DN3胸腺细胞中Atp2a2基因座的染色质开放水平。这一表观遗传学印记从DN3阶段一直保留至初始CD4+ T细胞，使其在接受T细胞受体激活信号时，通过ATP2A2-calcium-NFAT-Foxp3信号轴促进其向Treg细胞分化。该项研究不仅为理解不同生理病理环境中T细胞免疫调控机制的认识提供了新视角，也为Treg的定向高效诱导及其在器官移植、自身免疫性疾病等治疗中的应用提供新策略与新方向。
时玉舫和王莹为论文的共同通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所博士后林良宇、博士生胡明源为该论文的共同第一作者。该工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所孔祥银研究员、中国科学院干细胞与再生医学创新研究院王金勇研究员以及上海科技大学林立副研究员的合作支持。该研究得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委重点项目、苏州市外籍院士工作站以及龙8国娱乐大厅人才启动经费的资助。
图例：胸腺基质微环境中油酸的可利用性影响发育中T细胞，
预编程其成熟后向Treg细胞分化的细胞与分子机制
